22.01.2021-21.01.2024
SONATA OPUS NCN
Nr: UMO2020/37/B/NZ5/03693;
kwota dofinansowania: 1 048 200 zł
Streszczenie popularnonaukowe
Wady wrodzone układu kostno-szkieletowego człowieka stanowią drugą co do częstości grupę wrodzonych wad rozwojowych. Prawidłowy rozwój embrionalny układu kostno-szkieletowego organizmu zależy od precyzyjnego współdziałania wielu genów rozwojowych oraz sekwencji nimi sterujących, które sprawiają, że dany gen działa w ściśle określonym narządzie i momencie rozwoju. Niniejszy wniosek koncentruje się na badaniach genetycznych przyczyn wybranych wad wrodzonych układu kostnoszkieletowego człowieka, tj. wad kręgosłupa i jego struktur kostnych, czyli kręgów. Badania będą dotyczyły molekularnych przyczyn rozwoju zespołu Klippla-Feila, półkręgów, kręgów motylich, fuzji kręgów oraz innych wad strukturalnych kręgów.
Postęp w dziedzinie metod sekwencjonowania DNA oraz RNA umożliwia obecnie badania całych genomów pojedynczego pacjenta. Dzięki nowoczesnym metodom sekwencjonowania następnej generacji (NGS) możliwe jest odkrywanie nowych przyczyn chorób dziedzicznych oraz wad wrodzonych człowieka, nawet w przypadkach, w których wada występuje tylko u jednej osoby w rodzinie. Według obecnego stanu wiedzy istnieją silne przesłanki, by twierdzić, że wady kostne, w tym kręgosłupa, uwarunkowane są głównie mutacjami w niekodujących fragmentach DNA.
Identyfikacja nowych zmian genetycznych (kodujących i niekodujących) odpowiedzialnych za morfogenezę kręgosłupa będzie stanowiła istotny wkład w dziedziny genetyki klinicznej, biologii molekularnej i genetyki rozwoju. Uzyskane wyniki poszerzą wiedzę o wrodzonych wadach rozwojowych człowieka, jak również pozwolą uzyskać wgląd w procesy regulacji genów rozwojowych oraz mechanizmy embriogenezy człowieka i innych kręgowców. Podsumowując, lepsze zrozumienie etiologii genetycznej badanych wad wrodzonych, oprócz istotnego wkładu w rozwój nauk podstawowych, bez wątpienia umożliwi skuteczniejszą diagnostykę, prognozowanie, leczenie i poradnictwo genetyczne w tej heterogennej grupie zaburzeń rozwojowych.
Summary for the general public
Congenital malformations of the human skeletal system represent the second most frequent group of inborn developmental defects. Proper embryonic development of the skeleton depends on the precisely regulated interplay between numerous developmental genes and their regulatory sequences that orchestrate their action. The regulatory sequences switch on and off their target gene(s) in a spatiotemporal manner, i.e., in a particular embryonic site and developmental time point. This project proposal focuses on the identification of novel, previously unreported genetic variants contributing to the development of selected skeletal defects in human individuals. Specifically, we are going to study the structural defects of the vertebral column and its bony structures, i.e., vertebrae. The studies will deal with deciphering the molecular basis of Klippel-Feil syndrome, hemivertebrae, butterfly vertebrae, vertebral fusions, and other structural vertebral defects.
The progress in the field of DNA and RNA sequencing methods allows nowadays for the analysis of the entire genomes of single patients. With the advent of modern high-throughput next generation sequencing (NGS) techniques, the discovery of novel causes of human hereditary disorders and congenital malformations is indeed less challenging and feasible even if a single individual in a family is affected. Recent advances in human genetics of skeletal malformations suggest that structural osseous defects, including vertebral column ones, are predominantly caused by mutations located in the non-coding parts of DNA.
Identification of novel genetic factors (either coding or non-coding mutations) responsible for embryonic vertebral column formation will represent an important contribution to the field of clinical genetics, molecular biology, and developmental genetics. The results will broaden the knowledge on human congenital malformation phenotypes, as well as provide an insight into the processes of gene regulation, and skeletogenesis in humans and other vertebrates. To conclude, better delineation of the genetic etiology of analyzed congenital defects, in addition to marked input into basic science, will undoubtedly contribute to better diagnostics, prognosis, treatment, and genetic counseling in this highly heterogeneous group of developmental abnormalities.
